比疫苗更直接的中和抗体 新冠特效药的希望与未知

比疫苗更直接的中和抗体 新冠特效药的希望与未知

  将来为人群广泛接种疫苗，而把抗体药物留给那些非重症的新冠肺炎患者或无症状感染者

  中和抗体：新冠特效药的希望与未知

  本刊记者/彭丹妮

  发于2020.7.06总第954期《中国新闻周刊》

  6月15日，《科学》杂志一口气发表了5篇与中和抗体有关的文章，来自荷兰与美国的多个团队报告了他们筛选到的不同中和抗体。6月22日，军事科学院军事医学研究院陈薇与西湖大学周强等人也在该杂志上发表了他们找到的单克隆中和抗体……有关中和抗体的研究进展不断在学术期刊上涌现，让深陷新冠疫情中的人们感到，这似乎是一根新的救命稻草。

  新冠病毒表面刺突状蛋白S蛋白上的受体结合域像爪子，通过抓住人体细胞表面一种名为ACE2的受体，得以进入人体细胞，并实现大量病毒复制。能够认出并且结合病毒表面特定的“爪子”，抢先阻止病毒与人体细胞结合的抗体，就叫中和抗体。

  疫苗的原理，是通过让身体的免疫系统识别病毒，活化出对该病毒具有很强中和能力的抗体，而抗体药物则更为直接——科学家在实验室通过一系列试验，筛选出中和活性最高的抗体，直接实现治疗和预防。眼下，全球已经有部分中和抗体开始了一期人体试验，其研究热度与进度仅次于被万众瞩目的疫苗。

  “新冠疫情的下一个‘大事件’”

  美国贝勒大学医学院疫苗科学家皮特·霍特兹认为，单克隆抗体疗法有成为新冠疫情下一个“大事件”的巨大潜力。所谓单克隆抗体，简单来说就是只选择一种抗体，与之对应的是多种抗体组合的“鸡尾酒疗法”。

  今年4月，包括诺贝尔生理或医学奖获得者迈克尔·罗斯巴什在内的12位顶级科学家向美国政府递交了一份美国“新冠时代的曼哈顿计划”，指出要防止新冠肺炎第二波流行，单克隆抗体是最有希望的抗病毒选项。

  在已恢复的新冠感染体内抽取血液、选择最有效的抗体、大量复制并将其制成药剂——这可以被看作“现代版”的恢复期血浆疗法。该疗法通过采集康复期患者富含抗体的血液，经过处理再输注给其他患者，是一种传统的被动免疫治疗方法。

  早在今年2月武汉抗疫期间，就有征集康复期患者血浆用于此疗法的试验。但这种方法因为诸多限制无法大规模推开。清华大学药学院院长丁胜向《中国新闻周刊》解释说，主要原因是治疗性血浆来源有限，不同人体内的抗体也不尽相同，且活性浓度也不太一样，因而治疗效果会有变化。而长期更有用的研发策略是从康复期患者身上寻找、分离、鉴定这些不同的中和抗体，基于功能最后选出具体的抗体进行后续开发，也就是研制抗体药物。

  丁胜解释说，中和抗体主要是通过对患者的B淋巴细胞进行单细胞测序，用新冠病毒S蛋白不同部位作为抗原与细胞相互作用，然后寻找出高亲和力的中和抗体，继而通过一些工程手段对抗体进行调整、优化、克隆，来完成中和抗体的筛选和大规模生产。

  5月4日，来自荷兰乌得勒支大学、伊拉斯姆斯医学中心的研究人员在《自然-通讯》杂志上报告称，他们已经鉴定出一种来自人体的有效抗体。随后，包括哈佛大学、洛克菲勒大学等机构也报道了他们的中和抗体。5月26日，《自然》杂志在线发表了清华大学医学院张林琦、清华大学生命学院王新泉与深圳三院张政等人的抗体研究成果。

  同一天，来自中科院微生物所的严景华、高福；武汉病毒所袁志明；国家疾控中心王福生等科研人员的中和抗体研究成果也在《自然》上在线发表，是世界上率先推进至恒河猴实验的一款中和抗体。这款中和抗体被命名为“JS016”，后期临床试验和商业化等工作由君实生物推进，其Ⅰ期临床试验由华山医院教授张菁与张文宏联合主持。

  6月1日，美国制药公司礼来宣布，其与加拿大AbCellera公司合作研发的一款中和抗体已经进入Ⅰ期临床试验，目前正在美国的32例新冠住院患者身上进行首批临床试验。

  在国外，除了AbCellera与礼来的这款抗体，由Vir生物技术和葛兰素史克公司联合开发的两款抗体、以及美国再生元公司开发的中和抗体都有望在今年夏天进入临床开发阶段。在国内，腾盛博药已经与清华大学和深圳三院的研究团队达成合作，共同开发多款单克隆中和抗体；百济神州、和铂医药、艾跃等公司都是研发的参与者。

  新冠中和抗体的研发时间表正在大幅压缩。丁胜说，通常开发一款抗体新药，再进入临床试验需要一两年时间，但现在三四个月就完成了这个过程。复旦大学生物医学研究院教授蓝斐研究组也参加了这场抗体研发大赛。他告诉《中国新闻周刊》，他们于今年2月着手研究，3月底已经从1000多个B细胞中筛选了700多个抗体，最后拿到了11个候选中和抗体。这些中和抗体从小规模、中规模试验，到大量培养、大量纯化再到可以临床试验，比较稳妥的时间表是今年10月份左右。

  蓝斐以前主要是研究抗体的基础科学，没有做过临床应用研究。不过他说，这类药物的研发过程其实更多偏工程，科学上的挑战不大，中和抗体研发的大致思路和做法都差不多，各个研发团队比拼的是资源。尽管找抗体只花了一个多月，但他们的中和抗体现正在排队等着进行猴子试验，因为国内可以开展新冠病毒猴子试验的P3实验室只有三四个。

  一种成本高昂的暂时被动免疫

  实际上，抗病毒领域的抗体药物研发在此前一直进展缓慢，全球仅有两款药物上市。在突发传染病疫情中，中和抗体药物还从来没有被真正应用过。

  针对中东呼吸综合征MERS，复旦大学基础医学院应天雷课题组与美国国立卫生研究院于2015年联合开发的m336抗体，在狨猴和兔子动物模型中都能看到非常有效的作用，但未能继续推进至临床。

  “这是一个比较常规的药物，曾经也在别的病毒上开展过研发工作，是经过验证的路径，但它最终是不是真正有效、是不是足够安全，需要在人体中进行进一步的验证。”丁胜认为，只能说可能性比较大，但是否一定能走通，实际上也是未知的。 

  香港大学生物医学学院教授、病毒学家金冬雁告诉《中国新闻周刊》，疫苗是主动免疫，而抗体药物被称为被动免疫，它实际上是模仿人类的免疫反应，但只是免疫反应里面的其中一点。形象地说，就是把人类免疫兵团中的一个兵种找出来，通过克隆的办法复制很多个，然后去战胜病毒，但它丢失了免疫反应的很多部分。

  使用的时机也很重要。金冬雁解释，抗体药也并非神药，如果感染者体内的病毒复制已经很高的时候，中和抗体就很难对抗。6月3日，《美国医学会杂志》发表的一项纳入103例患者临床试验结果显示，在重症和危重新冠肺炎患者中，在标准治疗基础上增加恢复期血浆疗法，在28天临床改善指标上不具有统计学差异。

  丁胜则解释说，疫苗是用来预防的，抗体药物主要用于治疗。抗体药物的半衰期可能只有数周，虽然比那些口服的小分子药物作用的时间要长，但比起疫苗依然是短期的免疫。不过，如果不计成本，健康人也可以用抗体药物来防护。

  但成本并非不是问题。蓝斐介绍说，目前上市的抗体药物主要是用在肿瘤治疗中，一支肿瘤抗体药物价格为5万到10万人民币之间。一支新冠病毒中和抗体的成本大约在1000元，根据行规，抗体药售价通常是其成本的5倍左右。如果效果较好，一支抗体的作用大约能持续一个月，这比肿瘤抗体药物便宜，但还是高于传统口服的小分子药物。

  礼来公司的首席科学官Daniel Skovronsky在接受媒体采访时曾表示，全球抗体的生产能力无法为数十亿人预防性使用中和抗体提供足够的剂量，因此更好的方案是，等疫苗可用时为人群广泛接种，而把抗体药物留给那些新冠肺炎患者或近期刚刚感染的人。