新冠疫苗第四针怎么打？今后每年都要打加强针吗？

  从长远看，人们接种疫苗的热情

  会慢慢降低，即便是

  后续针对奥密克戎的二价疫苗上市

  也主要是在“脆弱人群”中接种

  迄今，全球累计感染新冠人数超5亿，死亡人数超631万，同时增长的还有疫苗接种量。据牛津大学Our World in Data平台统计，截至6月17日，全球累计报告接种新冠病毒疫苗119.8 亿剂。

  南非已经历了最新BA.4/5变异株的袭击。从数据来看，在南非打过疫苗的人群中，重症率和死亡率远远低于那些没打疫苗或没有完全接种的人。与此同时，就在过去的一周，已接种过新冠疫苗的加拿大总理特鲁多第二次确诊感染新冠病毒。当地时间6月15日，接种了4针新冠疫苗的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）所长安东尼·福奇博士新冠病毒检测呈阳性。

  “如今的新冠疫苗，已从预防感染转变为预防住院、重症和死亡。现阶段新增的感染者中，很多已是接种过疫苗或之前被感染过的人群，他们体内已经产生了一定水平的抗体。”美国耶鲁大学全球健康政策与经济学副教授陈希在接受《中国新闻周刊》采访时表示，对于这部分人群而言，即便再次感染，症状也并不严重。 

  基于原始病毒所研发的新冠疫苗，对奥密克戎各种变异株的作用在逐渐减弱。在此背景下，公众关注的是新冠疫苗第四针该怎么打？疫苗在终结新冠大流行的过程中将发挥怎样的作用？

  变异不断，再次感染普遍存在

  自去年11月在南非被首次发现后，奥密克戎便势如破竹，以一己之力席卷全球。如今，奥密克戎各类变异株更是遍地开花，从最初BA.1、BA.2，一直演化到如今的BA.4/5。

  近期，BA.2.12.1和BA.4/5的Omicron新亚型在美国、南非的流行率持续提升。在美国，虽然BA.2.12.1仍在占据主导地位，但BA.4/5的占比正逐渐上升。据美国疾病预防控制中心（CDC）每周的预估数据，截至6月11日，美国BA.4和BA.5的流行占比分别为8.3%和13.3%，总计21.6%，这个合计比例在5月7日时还是1.0%，35天的差异达到20多倍。近28天，美国的新增病例数达297.26万例。

  以色列作为全球人均接种新冠疫苗数最高的国家，在今年4月24日摘下口罩不到2个月后，迫于BA.5的压力，又在考虑恢复室内口罩令。随着奥密克戎变异株BA.5在以色列占比达到七成，以色列的日新增病例数再次突破1万例。而在5月下旬，以色列的日新增一度降至2000例以内。当地时间6月19日，以色列报告10202人新冠核酸检测呈阳性，阳性检出率达到了27.9%。

  BA.4/5分别于今年1月和2月在南非被首次检测到，5月成为该国的主要毒株。有研究显示，BA.4/5除了共享奥密克戎此前几个亚型相同的突变，还具有不同的新突变，新突变让其更能够逃避人体已有的免疫系统，使接种过疫苗或已经感染过新冠病毒的人们重复感染。与此同时，一些研究通过动物模型预测，BA.4/5还可能会造成肺部感染。

  香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁告诉《中国新闻周刊》，BA.4/5的传染性可能比BA.1、BA.2要“强”一些，但“强”的程度有限。就病毒扩散速度而言，BA1、BA2最初流行时期可以用“风卷残云”来形容，而如今随着疫苗覆盖度率和自然感染人数的增加，BA.4/5毒株的扩散速度有所受限。“即便BA.4/5未来成为主流毒株，大部分感染者将属于轻症，总体危害性并不高。”在金冬雁看来，就目前研究而言，BA.4/5的感染方式还以上呼吸道为主，可能导致肺部感染的说法不太靠谱。从世卫组织和美国疾病预防控制中心公布的数据总体看来，BA.4/5的致病性基本上没有增加。未来BA.4/5能否成为全球流行毒株，还是未知数。

  据Global News报道，特鲁多于2021年4月接种了第一针牛津-阿斯利康腺病毒新冠疫苗，同年7月接种了第二针莫德纳疫苗，并于今年1月 4日接种了第三剂加强针。今年1月31日，当时已接种三剂新冠疫苗的特鲁多证实他和他的一个孩子的病毒检测结果呈阳性。如今，时隔仅4个多月，特鲁多二次感染。

  NIAID在一份声明中说，现年81岁的福奇有轻微症状，已接受过两次强化治疗，目前正在接受抗病毒药物Paxlovid的治疗。该声明称，此前福奇已经接种了四针新冠疫苗，其中包括两剂加强针，而其接种的前两针是莫德纳疫苗。

  目前，BA.4、BA.5已经成为葡萄牙的主导变异株，虽然葡萄牙的疫苗接种率超过85%，且在2021年底到2022年初刚刚经历过奥密克戎BA.1、BA.2的大量感染，葡萄牙仍旧出现了新的一波感染浪潮，且阳性检出率一度高达50.63%。新增死亡数也重新回到2022年1月~2月奥密克戎感染高峰时的水平。

  6月14日，英国伦敦帝国理工学院发表在《科学》上的一项研究显示，疫苗免疫产生的针对奥密克戎的保护效力，与个体是否曾被新冠病毒感染及毒株的种类有关。例如，某个人在新冠疫苗接种前曾感染过某个原始株，那他在接种三剂疫苗后产生的针对奥密克戎毒株的抗体滴度会显著下降。也就是说，原始株感染降低了疫苗免疫及后来奥密克戎感染“唤醒”免疫应答的能力。该研究还证实，感染奥密克戎及其亚型并不能防止针对该毒株及其变种的再次感染，即自然感染并不能等同于天然疫苗。这也解释了突破性感染和重复感染是奥密克戎变种疫情中的常见现象。

  德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉《中国新闻周刊》，从很多国家的数据来看，感染新冠的阳性率增加，但死亡率并未大幅增长。大部分人重复感染后，症状并不严重，这个趋势在今年较为明显。

  “现在整体情况和奥密克戎流行之前很不一样。”在金冬雁看来，从这次香港的第五波疫情来看，80%的感染者都像福奇这样发生了突破性感染，这些人此前都已接种过疫苗，大部分人都属于轻症。

  在香港第五波疫情中，从死亡率数据来看，接种0~3针疫苗对应的平均死亡率分别是3.04%、1.03%、0.17%、0.04%，其中接种两针、三针科兴疫苗死亡率分别为0.35%、0.06%，接种两针、三针复必泰mRNA疫苗的死亡率分别为0.05%、0.03%。从感染率来看，未接种疫苗的人感染率高达30.9%，接种两针疫苗的感染率仍超20%，接种三针疫苗的感染率下降至10%以下，其中接种三针复必泰mRNA疫苗对应的感染率为4.0%。

  金冬雁说，香港疫情中，接种三针疫苗的人群死亡率和感染率都大幅下降。就预防感染而言，只打两针显然不够，需要打第三针。在他看来，即便打了三针疫苗，只能相应降低感染率，不能完全防止感染。但打完三针的人就算感染了，自身也会快速产生抗体，所以能看到一些人的病程短、症状轻、传染性低，现有的检测方法有时也很难测出来，对这样的人就可以考虑缩短隔离期。

  6月18日，中国疾病预防中心周报发表了复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏领衔的一项多中心、大样本临床随访研究成果。该研究纳入上海本轮疫情中33816名无基础疾病、或虽有基础疾病但处于稳定期的非重症奥密克戎感染者。研究显示，3万多人当中有22人进展为重症，总体重症率为0.065%。相较于未进展为重症感染的患者，进展到重症感染者未接种疫苗比例为54.5%，高于前者的24.2%。

  第四针该不该打？怎么打？

  随着奥密克戎及其各种突变亚型所驱动的大规模感染在全球铺开，原有新冠疫苗的有效性出现不同程度的下降。发表在《柳叶刀》的一项临床试验显示，接种过两剂强生腺病毒载体疫苗，再接种一剂辉瑞疫苗作为加强针后，25周后疫苗有效性降低至8.8%；即便接种三针辉瑞的mRNA疫苗，10周后，疫苗的有效性仍然不算高，降低为45.7%。而应对原始株病毒时，一针mRNA疫苗的有效率就高达90%。这样情况下，越来越多国家已经开始计划或启动新冠疫苗第四针接种，包括日本、意大利、英国、以色列、新加坡、丹麦和智利等。随着BA.5正在以色列占据绝对优势，以色列专家表示应该考虑包括为老年人和免疫功能低下的人提供第五针疫苗的可能性。

  今年1月3日，以色列政府启动对高危人群接种第四针辉瑞疫苗的项目，年龄达到60岁或存在免疫缺陷的人群，在打完第三针后间隔4个月就能接种。迄今为止，以色列已有超过70万人接种了第四针辉瑞疫苗。

  今年3月，以色列谢巴医疗中心发布的一项研究结果中，超过125万名60岁以上、且至少接受过三剂辉瑞疫苗的受试者数据被纳入。研究结果显示，接种第四剂辉瑞疫苗后，新冠感染率和重症率低于仅接种三剂疫苗。研究还表明，接种第四剂疫苗产生的防感染效果是短暂的，对防重症的效果没有减弱。

  值得注意的是，截至目前，在以色列接种的辉瑞疫苗第四针并非针对奥密克戎毒株专门研发。今年1月底，辉瑞/BioNTech曾对外透露，专门针对奥密克戎毒株的新冠疫苗启动临床试验。但迄今为止，两家公司尚未公布相关实验数据或结果。

  “从打完疫苗，体内抗体的衰减速度来看，加强针需要每年都接种。”陈希说，但这并不是针对全年龄段接种。具体而言，在美国，如果距离第一次加强针接种 4 个月以上且年满 50 岁，或 12 岁及以上患有免疫功能疾病，则满足注射第二剂加强针的条件。目前，美国65岁以上和有基础疾病的人群被建议接种第四针，接种最优时间是秋冬季节。陈希说，这是因为秋冬季也是流感高发期，接种第二剂加强针可以使医疗资源不至于承受太大负担。而且，选择这一时间节点，也因为接种者体内抗体已下降到一定程度，需要补强。

  金冬雁指出，对于国内而言，接种三针灭活疫苗是一个基本盘。至于第四针要不要打、要打什么，还要看具体数据的进一步披露，灭活疫苗尚没有第四针的具体数据。而眼下当务之急是接种第三针，“国内第三针接种率都还没有达到一个很高的水平”。

  金冬雁说，如果后续将针对奥密克戎的二代疫苗作为第四针进行加强，效果自然是会比现有疫苗更好一些，因为属于“对症下药”。国内60岁以上老人和免疫缺陷人群可以考虑接种第四针，未来可能会发展到通过测体内抗体水平决定是否需要打。

  国内一名不愿具名的公卫专家向《中国新闻周刊》表示，据他了解，国内有几条研发管线正在加紧研发针对奥密克戎毒株的新型二代疫苗，但不知能否赶在10月份前有结果。

  5月31日，香港大学医学院和国药集团宣布合作展开第二代奥密克戎毒株的疫苗临床试验，研究疫苗作为加强剂在成年人身上的安全性及免疫反应，目标招募1800名已接种两剂或三剂灭活或mRNA新冠疫苗的成年志愿者。据金冬雁了解，上述临床试验应该会在2~3个月后披露比较完整的数据，到时候刚好是秋冬季，这款疫苗有望能派上用场。

  6月8日，莫德纳公布在研的针对奥密克戎毒株和原始毒株的二价疫苗临床中期结果。研究结果显示，这款疫苗作为第四针接种时，对奥密克戎毒株的中和抗体提升倍数比原始疫苗高出1.75倍。莫德纳还提到，该疫苗作为加强针耐受性普遍良好，副作用与50微克剂量水平的原始疫苗相当。

  从目前来看，国内老年人疫苗加强针的接种率还远远不够。陈希认为，第四针疫苗更多的是针对那些存在感染高风险或者有基础病的老人，后续针对奥密克戎毒株的二代疫苗研发进入临床Ⅲ期，需要纳入大量受试者。中国疫情控制住后，就会缺乏参与临床试验的人员，如果选择到国外做临床试验，也存在种族差异、国外高风险及有基础病的老年人群较少这样的问题。

  遭遇“瓶颈”的疫苗需求

  与2021年火爆的市场行情不同，今年全球疫苗行业正在经历供应过剩的“关口”。在美国，如今大量新冠疫苗被扔进了垃圾桶。迄今为止，美国最大的药妆店连锁企业CVS浪费了近1180万剂疫苗，沃尔玛分销的约1000万剂被扔掉。此外，俄克拉何马州丢弃了超过110万剂新冠疫苗。陈希表示，目前，美国疫苗企业的产能过剩，疫苗在很多社区覆盖率已经饱和，进而出现大量疫苗浪费。

  4月11日，分析机构Airfinity Ltd在官网发文称，自2022年初以来，全球疫苗接种率迅速下降。该机构将今年新冠疫苗的全球销售额预测从808亿美元下调至641亿美元，并预测，今年的年需求量为60亿剂，到2023年下降到20亿~40亿剂。 

  截至目前，科兴的新冠疫苗年产能已达到20亿剂以上。据国泰君安研报披露数据，2022年，国药的新冠疫苗产能能达到70亿~80亿剂，康希诺和智飞今年的产能规模分别为5亿~7亿剂、3亿~6亿剂。

  目前，大多数疫苗资源集中在经济条件较好的国家，非洲等国家目前完成免疫接种的人数十分有限。非洲疾控中心6月10日发布的最新数据显示，只有约17.3%的非洲人口完成2剂疫苗的接种。

  “新冠疫苗在疫情暴发早期更为重要。以非洲为例，目前该地区95%的人体内都产生了新冠病毒抗体，如果现在还是向他们提供针对原始毒株研发的疫苗，意义并不大。而且对当地人而言，新冠已不是他们最主要的议题。”陆蒙吉说。

  “全世界疫苗的接种状态和进度是不同的。”金冬雁说，现在国外疫苗需求已到了瓶颈期，欧洲一些地方已开始停止接种疫苗。这些国家，疫苗覆盖率高加上防疫措施放开，使得人群中免疫屏障水平较高。对非洲等地方而言，虽然疫苗完全接种水平低，但当地的自然感染率很高。

  “中国的情况又很不一样，国内目前疫苗的三针接种率还不高，自然感染率也不高，疫情一旦再次大规模暴发，那些没打疫苗的人群或者有基础病的人群，仍面临较高的重症或死亡风险。”在金冬雁看来，目前接种疫苗仍是对抗新冠病毒最有效、最划算的方式。当国内三针接种率达到90%以上时，政策调整的可能性就会更大。 

  陈希分析， 现在疫苗企业更多的是在观望。当伴随着新变种凸现、病死率上升等因素时，新冠疫苗相应市场规模自然会增长，厂家通过基因测序对疫苗进行调整和大手笔研发，否则企业大概率会选择“按兵不动”。

  当地时间6月15日，美国食品和药物管理局批准为6个月至5岁儿童接种辉瑞及莫德纳研发的mRNA新冠疫苗，这意味着将新冠疫苗的接种群体扩展至全美约1900万婴幼儿和学龄前适用儿童。但陈希认为，这一市场是有限的。他透露，美国曾做过一项内部调查，愿意给5岁以下孩子接种新冠疫苗的家长不到三分之一。

“在德国，针对奥密克戎的二价疫苗预计会在今年9月份出来，不过后续不太可能大规模全民接种。”陆蒙吉认为，如果错过这个时间节点，即便后续疫苗上市了，意义和价值也会大打折扣。在陆蒙吉看来，上述二代疫苗出现后，肯定会对市场起到推动作用，但长久来看，这种作用会逐渐淡化，因为新冠病毒造成的影响会逐渐减小。“对大部分人而言，可能最多打第四针就到上限了”。

  “大量资本涌入的疫苗市场更像一种昙花一现的阶段性事物，如果技术本身没什么长期竞争力的话，对这些疫苗厂家而言，这波红利早晚都会消散。对那些产能已经到达一定水平的企业而言，在需求不断缩减的趋势下，受损无疑是巨大的。”陆蒙吉说。

  不少观点认为，新冠疫情最终可能会走向一种地方性疾病。在张文宏等领衔开展的大样本研究中提到，面对具有超强传播性的奥密克戎毒株，重要一点是识别轻症患者，找出脆弱人群，并对脆弱人群采取一系列保护措施，包括疫苗的充分覆盖、在流行期对脆弱人群的特殊保护做到位等，就有可能显著地持续降低脆弱人群的重症率与病死率，将奥密克戎的伤害降到更低。

  发于2022.6.27总第1049期《中国新闻周刊》杂志